La combinación de atazanavir y raltegravir proporciona resultados contradictorios en pacientes con VIH naive y pretratados

Juanse Hernández – 22/06/2012

Dos estudios diferentes, que evaluaron el uso de un mismo régimen antirretroviral que combinaba raltegravir (Isentress®) y atazanavir (Reyataz®) sin potenciar y sin el uso de análogos de nucleósido, han arrojado unos resultados contradictorios. Aunque la combinación muestra una eficacia similar a la observada con el empleo de terapias antirretrovirales de gran actividad (TARGA) estándar, lo cierto es que, por su dosificación dos veces al día, sus efectos secundarios y su baja barrera genética para el desarrollo de resistencia, la biterapia resulta una opción menos atractiva para personas con VIH sin experiencia previa en el uso de medicación antirretroviral. No obstante, en pacientes pretratados que responden bien a un régimen TARGA que contiene atazanavir, la biterapia constituye una potencial opción de simplificación.

Las guías terapéuticas utilizadas en la práctica clínica habitual no recomiendan una terapia antirretroviral sin inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN). Este hecho se debe a que, hasta la fecha, no existían combinaciones de familias de fármacos capaces de igualar en eficacia y/o tolerabilidad a las que incluían dichos nucleósidos. Sin embargo, la llegada de los inhibidores de la integrasa -de los que el único fármaco comercializado hasta este momento es raltegravir- podría permitir nuevas combinaciones que obviaran el empleo de ITIN, especialmente útiles en personas con experiencia en tratamientos y virus con elevada resistencia a esta familia de fármacos, o en aquellas que no pueden tolerar la toxicidad asociada a los medicamentos de esta clase.

Entre las diferentes opciones evaluadas, algunos ensayos clínicos están investigando la eficacia y seguridad de la biterapia compuesta por raltegravir y darunavir/ritonavir (Prezista®/Norvir®); otros han centrado su atención en la combinación raltegravir y atazanavir (sin potenciar por ritonavir) y empiezan a arrojar ya sus primeros datos.

En la edición de mayo y junio de HIV Clinical Trials, se han publicado los resultados del ensayo SPARTAN, un estudio piloto multicéntrico que evalúa el régimen de dosificación dos veces al día compuesto por raltegravir y atazanavir sin potenciar con o sin análogos de nucleósido.

El estudio incluyó a un total de 94 pacientes con VIH sin experiencia previa en el uso de medicación antirretroviral que fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 300mg de atazanavir y 400mg de raltegravir, ambos administrados dos veces al día, o un régimen TARGA estándar formado por 300/100mg de atazanavir/ritonavir una vez al día y 300/200mg de tenofovir/emtricitabina (Truvada®) una vez al día.

Los resultados muestran que, tras 24 semanas de tratamiento, un 74,6% de las personas que tomaron atazanavir/ritonavir lograron la indetectabilidad viral (<50 copias/mL), en comparación con un 63,3% de los que recibieron la triterapia estándar (la muestra no era lo suficientemente grande como para mostrar diferencias significativas desde el punto de vista estadístico).

Las personas que tomaron la biterapia tuvieron una respuesta inicial más rápida que aquellas a las que se administró la triterapia, las cuales alcanzaron la misma respuesta más tarde.

Las concentraciones de atazanavir en el grupo que recibió la biterapia dos veces al día fueron más elevadas que los niveles históricamente registrados en personas que toman atazanavir potenciado por ritonavir y tenofovir/emtricitabina. En consonancia con estos niveles elevados, se apreció con mayor frecuencia hiperbilirrubinemia de grado 4 entre los pacientes que tomaron la biterapia que en los que recibieron la triterapia (20,6% frente a 0%, de forma respectiva).

Un total de seis de los 63 pacientes incluidos en el grupo de biterapia cumplió con los criterios para la realización de un test de resistencia (una carga viral igual o superior a 400 copias/mL lo que se consideró un fracaso virológico) en comparación con sólo uno en el grupo de triterapia. De los seis pacientes que tomaron biterapia y tuvieron fracaso virológico, cuatro desarrollaron mutaciones de resistencia a raltegravir.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyen: “[La combinación de] atazanavir y raltegravir, un régimen experimental sin ritonavir y ITIN, logró tasas de supresión virológicas comparables al actual estándar de cuidados en pacientes con VIH naive a los tratamientos”. Sin embargo, a tenor de los resultados observados, consideran que el perfil general de la biterapia -con desarrollo de resistencia viral y tasas más elevadas de hiperbilirrubinemia- no es suficientemente óptimo como para que prosiga su desarrollo clínico.

Otro estudio cuyos resultados han sido publicado en la edición de 1 de junio del Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes ha evaluado las concentraciones de fármacos en personas con VIH pretratadas que recibieron atazanavir, con o sin ritonavir, y diferentes dosis de raltegravir.

Este estudio de diseño abierto y cruzado incluyó a 25 hombres con VIH que estaban tomando atazanavir y tenían carga viral indetectable. Los participantes fueron blancos, con una media de edad de 45 años y habían estando tomando tratamiento antirretroviral durante una mediana de cuatro años. La mayoría de ellos (84%) estaban recibiendo atazanavir potenciado por ritonavir a nivel basal, y ninguno había tomado con anterioridad raltegravir.

Los pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 300mg de atazanavir y 400mg de raltegravir -ambos dos veces al día- durante cuatro semanas y, a continuación, 300/100mg de atazanavir/ritonavir una vez al día más 800mg de raltegravir una vez al día durante cuatro semanas más, o bien las mismas combinaciones pero en el orden inverso.

Los investigadores llevaron a cabo evaluaciones farmacocinéticas al final de cada período de cuatro semanas, en las que se midieron los niveles en plasma de atazanavir y raltegravir. A un subgrupo de pacientes también se les midió las concentraciones de fármaco en el líquido cefalorraquídeo y semen. Una vez finalizado el estudio, a los participantes se les ofreció la posibilidad de seguir tomando el mismo régimen antirretroviral con visitas de seguimiento a las semanas 24 y 48 para evaluar su eficacia y seguridad a largo plazo.

Los resultados ponen de manifiesto que tanto raltegravir como atazanavir mostraron una considerable variabilidad farmacocinética. Las concentraciones mínimas de atazanavir fueron más reducidas con la pauta de dosificación de dos veces al día que con la de una vez al día potenciada por ritonavir. En contraste, las concentraciones mínimas de raltegravir fueron más reducidas con la pauta de dosificación de una vez al día que con la de dos veces al día.

La concentración mediana de raltegravir en el líquido cefalorraquídeo supuso, en promedio, un 6% de las concentraciones plasmáticas, muy por debajo de lo esperado, lo que sugiere que el fármaco no atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. En el caso de atazanavir, las concentraciones fueron incluso menores.

Los niveles de raltegravir en semen fueron variables, pero en general altos, aproximadamente tres veces más elevados que los niveles en plasma. Atazanavir tuvo una penetración muy limitada en el semen, con concentraciones de cerca de un 1% de las observadas en plasma.

En el 76% de los participantes que decidieron continuar en seguimiento una vez concluido el estudio, no se apreciaron ni efectos secundarios graves ni interrupciones de tratamiento como consecuencia de los efectos adversos durante las 48 semanas. Además, los niveles de carga viral durante dicho período permanecieron indetectables y los recuentos de células T CD4 estables.

En sus conclusiones, los investigadores señalan: “En personas adultas con infección por VIH controlada, los regímenes con atazanavir y raltegravir se mostraron eficaces y seguros”. Y añaden: “Las concentraciones valle de atazanavir [cada 12 horas] fueron más reducidas que las de atazanavir potenciado por ritonavir [cada 24 horas]; y la concentraciones valle de raltegravir cada 24 horas fueron más reducidas que las observadas cada 12 horas”.

A diferencia del estudio SPARTAN, las tasas de hiperbilirrubinemia de grado 4 registradas “fueron más bajas y no difirieron entre las dos estrategias de tratamiento”, apuntan los expertos. “La ausencia de interrupciones y la baja incidencia de efectos secundarios contrasta con los hallazgos advertidos en pacientes con VIH naive”, por lo que, según los investigadores, “nuestros hallazgos sugieren que los regímenes que contienen raltegravir más atazanavir podrían utilizarse como estrategia de inducción-mantenimiento en personas con toxicidad asociada a los antirretrovirales, sobre todo dislipidemia, o en aquellos casos en los que se necesita prescindir del uso de los análogos de nucleósido”.

Fuente: Hivandhepatitis / Elaboración propia.
Referencias: Kozal MJ, Lupo S, DeJesus E, et al. A Nucleoside- and Ritonavir-Sparing Regimen Containing Atazanavir Plus Raltegravir in Antiretroviral Treatment-Naive HIV-Infected Patients: SPARTAN Study Results. HIV Clinical Trials 13(3): 119-130. May-June 2012.

Carey D, Pett SL, Bloch M, et al. A Randomized Study of Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of 2 Raltegravir Plus Atazanavir Strategies in ART-Treated Adults. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 60(2): 143-149. June 1, 2012.

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